最近，早已离世的张丽君再一次出现在大家视线里。当年怀孕5个月的她被诊断出胰腺癌晚期。为了腹中孩子，张丽君拒绝治疗，最终在孩子出生后几个月遗憾离世。虽然张丽君给孩子录制了18期的生日祝福，但早早过世的她还是让人唏嘘。
正如她在《人间世》里所言：“人生就像在打扑克牌，有的烂牌，抓到手上时，就知道已经输了。”张丽君被诊断的晚期胰腺癌，就是这张无论怎样都会输的“烂牌”。
胰腺癌5年生存率仅为10%
胰腺癌，被称为癌症之王。2019年中国国家癌症中心数据显示，胰腺癌位列中国恶性肿瘤的发病率第10位，恶性肿瘤死亡率的第6位。在男性和女性肿瘤相关死因中居于第6位和第7位。在被确诊时，胰腺癌患者中往往只有20%的人处于早期或中期，这意味着约有80%的患者没有机会救治，5年生存率仅有10%。
近年来，胰腺癌的发病率逐渐攀升。近日，浙江省肿瘤防治办公室发布了最新一期的《2019浙江省肿瘤登记年报》数据地区癌症发病与死亡情况分析。报告显示，胰腺癌位于高发恶性肿瘤第十位。其中，男性发病率位于第8位，发病率为13.74/10万，女性发病率位于第9位，发病率为10.06/10万；男性胰腺癌位于第6位，死亡率为12.45/10万，女性胰腺癌位于第5位，死亡率为9.19/10万。男性和女性胰腺癌死亡发病比为0.91，可见胰腺癌的危害。
肿瘤发生是由参与细胞生长和/或DNA修复等过程的基因的各种突变导致的。这些突变并非均遗传自父母，一些散发的突变只发生在体细胞中而并非生殖细胞中。一些新发突变也可第一次出现在卵细胞、精细胞或发生在胚胎发生早期的受精卵中。长期家系研究的数据显示，一些肿瘤类型与亲属患病密切相关。由于亲代生殖细胞中存在一个或多个突变，可能增加这些个体对肿瘤的易感性，这些个体发生的肿瘤可被归类为遗传性或家族性肿瘤。
有数据显示，胰腺癌的发病因素中，遗传因素大约占10%，常见的与其发病相关的遗传性疾病及其致病风险有：
对个人患家族性或遗传性肿瘤的风险评估是基于个人史和家族史的全面评估。关于遗传性肿瘤，随着分子遗传学的进展已经确定了一些与遗传性乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌相关的基因（如BRCA1/2、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53、CDH1等）。肿瘤遗传学在个体管理的预防、筛查和治疗等多个方面都有重要的意义。
NCCN发布遗传高风险评估方法指导诊疗
近期公布的《2021年NCCN遗传/家族性高风险评估：乳房、卵巢和胰腺第二版》对快速出现的分子遗传学领域的临床应用方面的许多知识进行了初步的总结，该指南同时也提供了描述某些个体和家族中存在的特定基因突变的方法，可用来指导个体和家庭的诊疗。
该指南给出了基因检测流程图。
基因检测流程图
新希望：
精准化疗和靶向药提高胰腺癌患者生存率
精准化疗
由于位置隐匿，绝大多数早期胰腺癌毫无征兆，等到出现身体不适再去就诊，绝大多数病人已经是中晚期胰腺癌。而中晚期胰腺癌，主要的治疗手段是化疗。只有极少数诸如BRCA突变的胰腺癌，可以考虑PARP抑制剂；只有极少数MSI阳性、TMB高的胰腺癌，可以考虑PD-1抗体免疫治疗——但是，这些恰好有针对性靶向药可用或者适合接受PD-1抗体免疫治疗的胰腺癌患者，在所有中晚期胰腺癌病例中，占比不超过5%-10%。绝大多数病人，只能接受常见的几种药物组成的化疗。
也正是因为绝大多数患者发现的时候就是中晚期，中晚期胰腺癌又没有靶向药和免疫治疗；传统化疗治疗晚期胰腺癌，中位总生存期小于1年。这就是胰腺癌之所以被称为癌王的重要原因之一。不过，近期一项临床研究显示：精准放疗联合传统化疗，可以大幅度提高疗效。
《JAMA Oncology》发表的一篇研究，从2016年到2019年纳入了119名局部晚期胰、不可手术的胰腺癌患者，接受放化疗综合治疗。除了传统化疗，这些患者还接受了精准的大分割放疗，对于那些距离胃和小肠小于1cm的肿瘤，安排3Gy一次照射25次；
对于那些距离胃和小肠大于1cm的肿瘤，安排4.5Gy一次照射15次——同时充分运用呼吸门控、CT图像引导以及适应性计划制定等方式，最大程度地保护胰腺周围脆弱的正常组织（胃、小肠、十二指肠、肝脏、脾脏、肾脏、各种大血管等）。
接受这样的综合治疗后，这群患者总体的中位总生存时间为26.8个月，超过了2年多；2年的局部复发率只有32.8%。这相比于既往中位总生存时间不足1年的历史数据，有了极大提高。此外，这样一种精准放疗联合化疗的不良反应，还在可接受范围内：有10名患者出现3级的胃肠道出血，其他的不良反应均较轻微、容易控制。未出现4-5级严重不良反应。
综上所述，对于局部晚期胰腺癌患者，除了传统化疗，积极、合理、精准的大分割放疗大有前景。
靶向药
目前以吉西他滨为基础的方案是晚期胰腺癌的一线化疗方案，但这些化疗方案对晚期胰腺癌的疗效均十分有限。而分子靶向治疗药物的发展是治疗胰腺癌的新希望。胰腺癌的靶向治疗主要集中在PRIME信号通路，以及DNA的损伤修复、突变、代谢等方面。
BRCA突变
PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的药物。PARP酶参与许多DNA修复过程，特别是与具有致病性BRCA突变肿瘤的同源重组缺陷相关。2020年ASCO GI会议上报告的Ⅲ期POLO临床研究分析了胚系BRCA基因突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌患者在奥拉帕利维持治疗中发生的不良反应事件（AEs）。该研究提示对于存在gBRCA突变的转移性胰腺癌患者，一线使用铂类治疗无进展后，使用奥拉帕利维持治疗耐受性较好。
KRAS突变
KRAS突变是肿瘤生长和发展最致命的的驱动因子之一。超过90%的胰腺癌患者存在KRAS突变，但尚缺乏靶向KRAS的有效药物。下游主要信号转导通路PI3K/PDK1/AKT和RAF/MEK/ERK成为关注点。其中，一项吉西他滨联合第二代MEK抑制剂cobimetinib治疗KRAS G12突变患者的单臂研究中，MEK抑制剂联合化疗显示出一定活性。
最近，MD安德森癌症中心研究团队发现：胰腺癌中最常见的两种基因突变KRAS和P53，可通过CREB1蛋白相互作用，促进肿瘤生长和转移。在临床前模型中，通过阻断CREB1有效减少了转移。这表明，CREB1有望作为胰腺癌的一个重要的新治疗靶点。
在所有人类癌症中，KRAS突变和TP53是最常见的两种突变基因，它们在大约70%的胰腺癌患者中共存。KRAS突变在95%的胰腺癌中，会导致细胞增殖失控，并激活下游信号通路，促进癌症生长、转移。TP53是常见的抑癌基因，在人体DNA修复系统中起着主要调控作用，而TP53突变会导致其抑癌功能丧失，刺激肿瘤生长、转移。
在该模型中，使用一种小分子药物靶向CREB1，可使得CREB1的表达减少，FOXA1、β-连环蛋白和相关靶基因引起的转移都减少了。这些发现表明，靶向CREB1有望作为阻断KRAS和p53突变胰腺癌转移的可行方法，成为改善胰腺癌患者预后的重要治疗靶点。
NTRK融合突变
NTRK可见于＜1%的胰腺癌中。STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三项研究的结果显示，TRK抑制剂恩曲替尼用于54例实体瘤患者的有效率为57.4%。NAVIGATE研究中，拉罗替尼用于55例NTRK融合患者的缓解率达到75%，其中1例达到PR。NCCN指南已将TRK抑制剂推荐用于晚期胰腺癌适用患者。胰腺癌少见突变的检测愈显重要，可能也会给患者带来新的治疗机会。
参考资料